Revista: Caribeña de Ciencias Sociales
ISSN: 2254-7630

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EVOLUCIÓN CLÍNICA E IMAGENOLÓGICA DE LOS PACIENTES CON TUMORES DE PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS TRATADOS CON LA VACUNA CIMAVAX-EGF

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INTRODUCCIÓN.
El cáncer es una enfermedad conocida desde las antiguas civilizaciones. Su nombre deriva de la palabra kankros, que significa cangrejo y hace referencia a la similitud en que el animal y la enfermedad "atrapan" y destrozan a sus víctimas".1   Sin dudas, el cáncer ha sido responsable de más muertes que todas las guerras y catástrofes conocidas, y se ha convertido en la pandemia que amenaza con seguir propagándose aún más, si no hallamos la forma de lograr una prevención adecuada que se pueda aplicar a toda la población susceptible.
El término cáncer  evoca temores profundos acerca de un asesino silencioso que se arrastra hacia nosotros sin ser advertido, despierta tanta desesperación que se ha convertido en una metáfora de la aflicción y el dolor, un flagelo que consume nuestros recursos intelectuales y emocionales2, es y será un factor cada vez más importante de la carga mundial de morbilidad en los decenios por venir y la Organización Mundial de la Salud3 lo define: “Cáncer es un término genérico para un grupo de más de 100 enfermedades que pueden afectar a cualquier parte del organismo. Otras dicciones utilizadas son neoplasias y tumores malignos. Una de las características que  lo define es la generación rápida de células anormales que crecen más allá de sus límites normales y pueden invadir  zonas  adyacentes del organismo o diseminarse a otros órganos en un proceso que da lugar a la formación de las llamadas metástasis”.
En la actualidad constituye un serio problema de salud y una de las principales causas de muerte en todo el mundo.  En diversos países desarrollados, el cáncer  ya es la primera causa de muerte, debido al descenso observado en la mortalidad por las enfermedades cardiovasculares. En estos países, los tumores malignos representan el  25 % aproximadamente de todas las muertes.  Este fenómeno se observa también en algunos países en desarrollo. El número de fallecimientos por cáncer refleja las variaciones en la incidencia, pero está modificado también por el envejecimiento de la población y por la mayor disponibilidad y precisión de los métodos de diagnóstico del cáncer. 4-5
Los tipos de cáncer más frecuentes a nivel mundial (ordenados según el número de defunciones mundiales) son los siguientes:   Entre hombres: de pulmón, estómago, hígado, colon-recto, esófago y próstata;  y entre mujeres: de mama, pulmón, estómago, colon-recto y cuello uterino.6
En los últimos diez años en Cuba, no ha existido variabilidad en el orden de las localizaciones más frecuentes de incidencia y mortalidad por cáncer, pero si en la cifra, las que han ido aumentando en el tiempo.  Se mantienen como principal localización en el sexo masculino el pulmón y en los últimos años ha ido en ascenso esta localización en el sexo femenino. Por lo que el cáncer de pulmón se ha convertido en un problema acuciante para la salud pública en nuestro país7.
El cáncer de pulmón es un conjunto de enfermedades del crecimiento maligno de células del tracto respiratorio, en particular del tejido pulmonar, y uno de los tipos de cáncer más frecuentes a nivel mundial. Suele originarse a partir de células epiteliales, y puede derivar en metástasis e infiltración a otros tejidos del cuerpo.8-10 Es clasificado en dos tipos principales en función del tamaño y apariencia de las células malignas: el cáncer pulmonar de células pequeñas (microcítico), se encuentra en personas que fuman o solían fumar cigarrillos  y el de células no pequeñas (no microcítico) que se asocia con el haber fumado anteriormente, haber convivido con un fumador o fumadores o haber estado expuesto al radón. Los tipos principales de cáncer de pulmón de células no pequeñas reciben su nombre dependiendo del tipo de células encontradas en el cáncer: carcinoma escamocelular (también llamado carcinoma epidermoide), adenocarcinomas, carcinoma de células grandes, carcinoma adenoescamoso y carcinoma no diferenciado.
El cáncer pulmonar por todos es conocido polimorfo en su forma de presentarse, tanto clínica como radiológicamente, pero desafortunadamente cuando se presenta con algunas de sus manifestaciones pulmonares o extrapulmonares, ya sean parte de un síndrome paraneoplásico, de una o varias metástasis, con mucha frecuencia es tarde, pues por regla general su estadio será avanzado, aunque no se debe olvidar que muchas manifestaciones paraneoplásicas pueden preceder en meses y hasta años a la aparición clínica del tumor, al igual que se plantea que con su extirpación quirúrgica, muchas veces desaparecen las manifestaciones paraneoplásicas.
En los umbrales del siglo XX el cáncer del pulmón constituyó una curiosidad médica. Hoy en día resulta la principal causa de muerte por cáncer en el mundo. El cáncer broncopulmonar causó en los inicios del siglo pasado el 1 % de todas las muertes, pero su frecuencia se ha incrementado progresivamente y actualmente constituye el 3 % de todas las defunciones. Igualmente ha aumentado su frecuencia relativa respecto a otras neoplasias, pasando del 3-5 % antes de la segunda guerra mundial al 10-15 %. Más de uno de cada cuatro casos de cáncer diagnosticados involucran el pulmón y el cáncer pulmonar sigue siendo la causa de muerte por cáncer más común entre hombres y mujeres en los Estados Unidos. 11
El cáncer ocupa el segundo lugar entre las diez primeras causas de muerte en Cuba, solo precedido por las enfermedades cardiovasculares. Dentro del cáncer, el de pulmón es la primera causa en el hombre y la tercera en la mujer a diferencia de los Estados Unidos donde en la mujer ocupa el segundo lugar.7, 12
En nuestra provincia el cáncer de pulmón muestra una curva ascendente del 93 al 99, con una tasa que va del 19,6 al 27,7 x 105 habitantes, resulta relevante que en el año 93 hubo 174 fallecidos para una mortalidad proporcional del 3,4 %  y en el año 99 fueron 278 fallecidos para una mortalidad proporcional del 5,2 %.13
Los carcinomas pulmonares de células no-pequeñas se agrupan por razón de que su pronóstico y tratamiento son muy similares. Existen tres subtipos principales: el carcinoma de células escamosas de pulmón, los adenocarcinomas y el carcinoma pulmonar de células grandes.
Cerca de un 31% de todos los carcinomas de pulmón se corresponde con un carcinoma de células escamosas que, por lo general, comienza cerca de un bronquio central. Comúnmente se ve necrosis y cavitación en el centro del tumor. Aquellos tumores de células escamosas bien diferenciadas a menudo crecen más lentamente que los otros tipos de cáncer.
Los adenocarcinomas representan un 29,4% de todos los tipos de cáncer de pulmón. Por lo general se originan del tejido pulmonar periférico. La mayoría de los casos de adenocarcinoma de pulmón están asociados al hábito de fumar cigarrillos y en pacientes con enfermedades pulmonares previas. Sin embargo, entre aquellos que nunca han fumado, son la forma más frecuente de cáncer de pulmón. Uno de los subtipos de adenocarcinomas, el carcinoma bronquioalveolar, se ve con más frecuencia entre mujeres que nunca han fumado y generalmente muestra respuestas diferentes al tratamiento de un individuo al otro.
Los carcinomas de células gigantes representan un 10,7% de todas las formas de cáncer de pulmón. Son tumores que crecen con rapidez y cerca de la superficie del pulmón. A menudo son células pobremente diferenciadas y tienden a metastizar pronto.
Cerca de un 15% de todos los carcinomas de pulmón se corresponden con un cáncer de pulmón de células pequeñas 14-15, también llamado carcinoma de células de avena. Tiende a aparecer en las vías aéreas de mayor calibre, como en los bronquios primarios y secundarios y crece rápidamente llegando a tener un gran tamaño. La célula de avena contiene densos gránulos neurosecretores, es decir, vesículas que contienen hormonas neuroendocrinas, que le da una asociación con un síndrome endocrino o paraneoplásico, es decir, caracterizado por síntomas no relacionados con el efecto del tumor local 16. Aunque es un tipo de cáncer que inicialmente resulta más sensible a la quimioterapia, conlleva un peor pronóstico y se disemina mucho más rápidamente que el cáncer pulmonar de células no pequeñas. Los tumores de pulmón de células pequeñas se dividen en una etapa limitada y una etapa avanzada o diseminada. Este tipo de cáncer está igualmente asociado al tabaquismo. 16-18
Aproximadamente un tercio de los pacientes con cáncer pulmonar son diagnosticados con la enfermedad localizada, que puede tratarse mediante resección quirúrgica. Otro tercio de los pacientes presentan la enfermedad ya diseminada a los ganglios linfáticos. En dichos casos, se usa radioterapia en combinación con quimioterapia y a veces cirugía. El último tercio de los pacientes pueden tener tumores que ya se han diseminado a otras partes del cuerpo por el torrente sanguíneo, que habitualmente son tratados con quimioterapia y a veces con radioterapia para aliviar los síntomas.11, 14
A pesar de las intervenciones quirúrgicas y quimioterapéuticas agresivas, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, es la causa principal de muerte relacionada con el cáncer en hombres y mujeres con las proporciones de curación de menos del 15 %. Los recientes adelantos en la comprensión de señalización celular y su papel crítico en la génesis del tumor han llevado al desarrollo de nuevas terapias que puedan ofrecer nuevas esperanzas. En particular, la superfamilia del receptor del factor de crecimiento epidérmico es un blanco terapéutico atractivo porque habitualmente se sobre-expresa en las enfermedades malignas, regula procesos celulares vitales y es un indicador de pronóstico negativo, además incrementa la supervivencia de estos pacientes. Actualmente están evaluándose varios inhibidores selectivos de esta familia de receptores en varios tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) o (NSCLC).19
El factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) es un péptido capaz de estimular in vitro e in vivo la proliferación celular epitelial y mesenquimal a través de un receptor de la membrana. La expresión de EGF – R es importante para la regulación del crecimiento en algunos tipos de tumores epiteliales20. Durante los últimos años, el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se ha convertido en un blanco ampliamente explorado para la terapia anti-cancerígena19-22. Existe una relación entre la expresión de EGFR y la proliferación celular del tumor, las metástasis y la resistencia a la radiaciones22.
El receptor de factor de crecimiento epidérmico EGF – R está sobre-expresado en muchos tumores, especialmente en aquellos de origen epitelial23.  La mayoría de los tumores del pulmón de células no pequeñas sobre-expresan el receptor de factor de crecimiento epidérmico, esta puede asociarse con la formación de metástasis y un pronóstico pobre24. En estudio realizado en el 1993 en pacientes con CPCNP, la sobre-expresión de EGF – R fue observada en el 83% de casos y fue un factor pronóstico significativo21. El sistema de EGF/EGF – R es así un candidato atractivo para la terapia en los cánceres apropiados. Anticuerpos monoclonales dirigidos directamente contra el receptor han mostrado actuar tan efectivamente como los agentes anti-cancerígenos, tanto los anticuerpos desnudos como marcados con radioisótopos para la radioinmunoterapia.20-24 
En el Hospital General Provincial “Camilos Cienfuegos” de la provincia de Sancti Spíritus se viene desarrollando desde septiembre de 2007 un ensayo clínico fase III, abierto, aleatorizado según la edad de los pacientes y con dos grupos paralelos concurrentes. Un grupo recibe tratamiento con la vacuna CIMAVAX-EGF y el segundo se mantiene con el mejor tratamiento soporte. Con el objetivo principal de evaluar la eficacia del tratamiento con la vacuna respecto al tratamiento soporte, en pacientes con tumores de pulmón de células no pequeñas en estadios avanzados que hayan finalizado la primera línea de terapia oncoespecífica.
Este ensayo clínico se esta desarrollando satisfactoriamente en el centro, jerarquizado por el servicio de Neumología, con la inclusión de varios pacientes que reúnen los requisitos, y no se maneja como ha sido la evolución de estos pacientes que han recibido la vacuna EGF siendo evidente la necesidad de profundizar en la evolución clínica e imagenológica de los pacientes tratados.
Ante esta real situación nos planteamos como problema científico ¿Cómo ha sido la evolución clínica e imagenológica de los pacientes con tumores de pulmón de células no pequeñas que han finalizado la primera línea de terapia oncoespecífica y que hayan sido tratados con la vacuna EGF (Factor de Crecimiento Epidérmico) en el Hospital Camilo Cienfuegos en el período 2007-2011?
A pesar de las terapéuticas agresivas empleadas en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), este sigue siendo la causa principal de muerte relacionada con el cáncer en hombres y mujeres con muy bajas proporciones de curación. Por lo que en la actualidad se buscan nuevas alternativas de tratamiento para este real problema de salud. Por lo que nuestro país realiza urgentes esfuerzos por encontrar nuevas alternativas terapéuticas para modificar la evolución de estos pacientes utilizando ensayos vacúnales biotecnológicos.
Para dar solución al problema, nos planteamos como Objetivos:
General:

• Describir la evolución clínica e imagenológica de los pacientes con tumores de pulmón de células no pequeñas en estadios avanzados que hayan finalizado la primera línea de terapia oncoespecífica tratados con la vacuna CIMAVAX-EGF en el Hospital Universitario “Camilo Cienfuegos” en el período comprendido entre 2007 – 2011.

            Específicos:

• Describir el perfil oncológico de los pacientes al ser incluidos para recibir el preparado vacunal con el EGF humano recombinante.
• Describir la evolución de los pacientes a los 6 meses y a los doce meses posteriores al tratamiento con la vacuna según variables clínicas, imagenológicas y supervivencia.
• Determinar la toxicidad del preparado vacunal con el EGF humano recombinante, en los pacientes con cáncer de pulmón de origen epitelial, empleando el esquema de tratamiento propuesto.

Con nuestros resultados pretendemos ayudar al Sistema Nacional de Salud que está inmerso en un proceso de cambios y fortalecimientos, donde la calidad de la atención de salud sigue siendo la dirección principal. El Programa Nacional  de Cáncer avanza hacia la posible prevención, diagnóstico precoz y nuevos esquemas terapéuticos para mejorar el manejo de tan incidentes enfermedades, para lo cual el control de la calidad de las acciones o intervenciones es crucial.
La situación del cáncer de pulmón, como un verdadero reto de la Salud Pública, ha ido desplazando a las enfermedades del corazón como primera causa de muerte. Estudios epidemiológicos sobre el cáncer plantean la necesidad, por una parte, de conocer mejor los determinantes del problema, y por otra, de iniciar intervenciones destinadas a la prevención primaria y secundaria de estas afecciones. En la medida en que se introducen nuevos tratamientos para el cáncer, la evolución del perfil terapéutico en pacientes con esta afección motiva nuevos desafíos para el especialista en Neumología. 

DISEÑO METODOLÓGICO
Aspectos Generales de la Investigación:
Se realizó una investigación observacional descriptiva, longitudinal con recogida ambispectiva de la información, con el propósito de describir la evolución clínica e imagenológica de los pacientes con tumores de pulmón de células no pequeñas en estadios avanzados que hayan finalizado la primera línea de terapia oncoespecífica tratados con la vacuna CIMAVAX-EGF en el Hospital General Provincial “Camilo Cienfuegos” en el período comprendido entre 2007 – 2011.
Definición de la Población objeto de estudio:
La población objeto de estudio estuvo constituida por la totalidad de los pacientes incluidos en el Ensayo Clínico Fase III: “Evaluación de supervivencia de pacientes con tumores avanzados de pulmón de células no pequeñas tratados con la vacuna EGF en comparación con el tratamiento convencional” en el Hospital General Provincial  “Camilo Cienfuegos” de la provincia de Sancti Spíritus, durante el período comprendido de septiembre de 2007 a diciembre de 2011. La cual estuvo integrada por 22 pacientes, divididos aleatoriamente en dos grupos atendiendo al estado de vacunación, 13 casos recibieron la vacuna CIMAVAX-EGF y 9 no fueron vacunados.
Variables:

• Historia Oncológica.
• Evolución Clínico.
• Exámenes de laboratorio.
• Evolución Imagenológica.
• Eventos adversos.

Métodos de búsqueda de la información

• Observación documental, mediante la revisión y valoración del modelo de inclusión de cada uno de los pacientes incluidos en el Ensayo Clínico fase III: Evaluación de supervivencia de pacientes con tumores avanzados de pulmón de células no pequeñas tratados con la vacuna EGF en comparación con el tratamiento de soporte convencional. Con la finalidad de precisar la evaluación clínica e imagenológicas de los pacientes incluidos en el ensayo. Los datos serán recogidos en un modelo confeccionado a los efectos de la investigación (anexo I).

Análisis de la Información:
La información recolectada será analizada mecánicamente utilizando el programa Epinfo versión 6.04 y su análisis se realizará utilizando la estadística descriptiva, mediante la distribución de frecuencia de datos cuantitativos y/o cualitativos, así como se calculararán medidas de tendencia central y de variabilidad como mediana, media aritmética,  desviación estándar, varianza y rango.
Se utilizaron varias escalas de valoración diseñadas y validadas por otros estudios entre ellas tenemos: Para la valoración del estado funcional del paciente (escala ECOG) anexo II, significación de la variación de los resultados de los exámenes complementarios (anexo I), intensidad del evento adverso acorde a la CTCAE (anexo I).         

• Valoración Ética:

El colectivo de investigadores asegurará que los datos obtenidos por este estudio serán celosamente guardados, manteniendo en todo momento la confidencialidad de los mismos evitando el manejo de nombres por el personal ajeno a la investigación

ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS.
Se incluyeron 22 pacientes en el Ensayo Clínico Fase III “Evaluación de supervivencia de pacientes con tumores avanzados de pulmón de células no pequeñas tratados con la vacuna EGT en comparación con el tratamiento convencional” en el Hospital General Provincial “Camilo Cienfuegos” de la provincia de Sancti Spíritus en el período comprendido entre los años 2007- 2011. De ellos se le aplicó la vacuna CIMAVAX-EGF a un total de 13 pacientes y no se le aplico a 9 que se incluyeron como casos control.
En la tabla no. 1, se expone la distribución de casos según grupos de edades y estado de vacunación, observamos que predomina el grupo de edad entre 60 y 64 años con un total de 7 pacientes para el 31.8% del total, siguiéndole en orden de frecuencia el grupo  de 65-69 años con 5 pacientes para un 22.7% por lo que podemos inferir que se encontraban en la séptima década de vida un total de 12 pacientes lo que representa el 54.5%, la sexta década de la vida estuvo representada por un total de 8 casos para un 36.4 %. Por lo que podemos afirmar que la mayoría de los pacientes portadores de cáncer de pulmón de células no pequeñas incluidos en el estudio tenían una edad entre los 50 y 69 años con un 90.9% del total solo un pacient6e tenia más de 70 años y otro menos de 50. Aunque esta distribución por grupos de edades no se puede discutir como un estudio epidemiológico pues se incluyen en el estudio los pacientes que reúnen los requisitos pedidos por el Ensayo, de todas formas esta distribución es representativa del cuadro epidemiológico actual del cáncer de pulmón con predominio después de los 60 años y con tendencia a parecer en edades más tempranas de la vida concordando con los estudios nacionales7, 12, 59, 37, 38 y foráneos6, 17, 26, 28, 33 que describen la epidemiología por edad de esta frecuente entidad. Pero no podemos dejar de mencionar que un paciente tenía 48 años cuando se le realizó el diagnóstico, como expresión que este tumor maligno esta apareciendo en edades más tempranas de la vida produciendo un aumento de años de vida potencial perdidos por la población cubana38, 39.
Como se expreso con anterioridad 13 de estos casos fueron vacunados con la vacuna CIMAVAX-EGF siendo vacunados el paciente con menos de 50 años y el que presentaba más de 70 años, pero predominan dentro de los vacunados al igual que en grupo total los de 60-64 años con 6 casos para un 27.3% del total de pacientes incluido, s y un 46.2% del total de vacunados, siguiéndole en frecuencia el grupo de 65-69 años con 3 pacientes vacunados para el 13.3% del total de incluidos y el 23.1% del total de vacunados, por lo que podemos inferir que el 69.3% de los vacunados presentaban una edad entre 60 y 69 años. Mientras que en el grupo de los no vacunados predomina el grupo de edad entre 50-54 años con 4 pacientes para el 18.8% del total y un 44.4% de los no vacunados. Resultados que confirman que fueron incluidos en uno y otro grupo de una forma muy heterogénea atendiendo a la edad de los pacientes aunque este tópico no se manejaba entre los criterios de inclusión , pero nos impresiona que se debió ver sido un poco  más equitativo a la hora de seleccionar el grupo estudio (vacunados) y el grupo control o no vacunado, pues, la media de edad del grupo vacunado fue de 63 años (desviación estándar: 1.87) muy superior a los 57.56 (desviación estándar: 1.66) de los no vacunados, con diferencias también en la varianza entre ambos grupos (3.49 por 2.76), mostrando un rango muy amplio de edad el grupo de vacunado con 31 años (máximo: 79 y mínimo: 48), muy superior al rango diferencial de edad entre los no vacunados que fue sólo de 18 años (máximo: 69 y mínimo: 51), resultados de la estadística descriptivas que nos orientan hacia la posible existencia de no comparabilidad entre ambos grupos ante la respuesta a la vacuna por las diferencias de edad entre grupos. (Tabla No. 2).
Al analizar la distribución de los pacientes según género, observamos que 12 pacientes pertenecían al sexo masculino para un 54.5%, superior al 45.5% pertenecientes al sexo femenino (10 pacientes), como expresión de la situación epidemiológica mundial donde es más prevalente el cáncer de pulmón en el sexo masculino, a pesar que en los últimos años se ha observado un incremento de la incidencia de este tumor en el sexo femenino producto del aumento del hábito tabáquico entre las féminas en los países industrializados1, 6, 17, 26, 28, 33, situación muy similar sucede en Cuba donde ha aumentado significativamente la mortalidad por esta causa en la actualidad, en este sexo, pues durante el año 2010 se incremento con respecto al año anterior, la tasa en un 0.9 x 100 000 habitantes7, 37, 38, 39, 55 . A pesar que fueron incluido un mayor número de hombres en el ensayo fueron vacunados predominantemente las mujeres,  pues de los 13 pacientes que recibieron la vacuna CIMAVAX-EGT, 8 pertenecían al sexo femenino para un 36.4% del total de incluidos y el 61.5% de los que recibieron la vacuna, del sexo masculino solo fueron vacunados 5 casos y 7 no recibieron esta terapia mientras que sólo 2 féminas no lo hicieron, resultados que nos llaman la atención al no representar el sexo un elemento a tener en cuenta en la selección aleatoria de los grupos a participar en el Ensayo Clínico. (Tabla No.3).
En la Tabla No. 4 se expone la presencia del hábito de fumar entre los pacientes incluidos en el estudio, observándose que 12 pacientes para el 54.6% eran fumadores activos en el momento de inicio del estudio, 6  (27.3%) fueron fumadores por largos períodos de tiempo y habían abandonado el habito hace menos de 5 años y sólo 4 para el 18.1% nunca tuvieron el hábito activo de fumar, pero no descartan el ser fumadores pasivos. Datos que nos confirman la asociación entre el tabaquismo y el cáncer de pulmón pues el 81.9% son o fueron fumadores activos, resultados muy similares a los reportados par varias series estadísticas como por ejemplo Caicoya53 en Asturias, España reporta que  entre el 80-90% de los cánceres de pulmón se dan en fumadores o en personas que hayan dejado de fumar recientemente, Simoff y Kvale52 en los Estados Unidos encontraron una frecuencia de fumadores en los pacientes portadores de cáncer de pulmón 85.6% y Samet50 en Nuevo México reporta una incidencia de fumadores entre estos pacientes entre el 78 y 85%, pero todos estos autores señalan que no hay evidencia de que el fumar esté asociado a una variedad histológica concreta, aunque tiende a relacionarse más con el carcinoma epidermoide y con el cáncer de células pequeñas.  Molina Esquivel55 en estudio realizado en Ciudad de La Habana en el 1996 encontró en su serie una frecuencia del 90% de fumadores entre los pacientes portadores de cáncer de pulmón resultado superior al encontrado en la pequeña muestra de pacientes incluidos en el Ensayo Clínico objeto de nuestro estudio.
Al observar el estado de vacunación de los fumadores encontramos que de los 12, fueron vacunados 6 y la otra mitad no, entre los exfumadores 4 recibieron la terapia y dos no y casi la totalidad de los no fumadores activos recibieron la vacuna (3 casos) y uno no fue vacunado.
Cuantos más años de la vida haya fumado una persona y sobre todo si es a una edad temprana, está más relacionado con cáncer ya que la dosis de cancerígenos es acumulativa47. Razón que motivo a indagar los años que llevan fumando estos pacientes y encontramos que la totalidad de los fumadores llevaban más de 30 años con el hábito activo, predominando los que fumaron durante 40-44 años con 8 casos para el 44.4% , 4 casos entre 30-34 años (22.2%), 3 entre 50-54 años (16.7%)y un paciente llevaba más de 55 años fumando resultados que nos demuestran el número elevado de años que estas personas se mantuvieron expuestos al humo del tabaco, como irritante activo de las vías respiratorias y en contacto mantenido con 50 carcinógenos, que inhalados y absorbidos por el organismo tienen capacidad de ocasionar alteraciones específicas e inespecíficas relacionadas directamente con la patogenia del cáncer de pulmón45, 47. La cantidad de años que llevan fumando estos pacientes se hacen más representativos al utilizar  medidas de tendencia ya que la media aritmética del grupo fue de 41.67 años fumando con una desviación estándar de 1.85 y una varianza de 3.42, datos que nos demuestra el número elevado de años que llevan fumando este grupo de personas, con un rango de 30 años con un máximo de 60 y un mínimo de 30. (Tabla No.5).
En la tabla No. 6 se representan la cantidad aproximada de cigarrillos y/o tabacos consumidos diariamente por los fumadores el 94.4% fumaban 20 cigarrillos o más y sólo un caso fumaba 15 cigarrillos diarios. El mayor número de casos fumaba aproximadamente 20 cigarrillos diarios, 7 personas para el 38.8% y 6 casos, 40 unidades   diarias para el 33.3%. Estos resultados nos demuestran que la totalidad de los fumadores consumían un número elevado de cigarros y/o tabacos diarios ya que la media aritmética de cigarros consumidos diariamente fue de 28.89, con una desviación estándar de 2.17 y una elevada varianza de 4.71, rango de diferencia de 25 cigarros con un máximo de 40 unidades diarias y un mínimo de 15, estas medidas de tendencia indican que los fumadores consumían diariamente un número elevado de cigarrillos teniendo como preámbulo lo expuesto por Sophia Wang y Jonatahnm Ssamet47 en sus estudios de epidemiología molecular quienes afirman que los fumadores tienen un riesgo de 10 a 20 veces mayor de desarrollar cáncer de pulmón (según el número de cigarrillos fumados al día) que los no fumadores. Es decir hay una relación dosis-respuesta lineal por lo que el riesgo aumenta entre 60-70 veces en un varón que fume dos cajetillas al día durante 20 años, en comparación al no fumador. Los fumadores de 20 cigarrillos al día tienen un riesgo de morir por esta enfermedad 22 veces superior al de los sujetos que nunca han fumado, y los que fuman más de 30 cigarrillos al día tienen un riesgo 45 veces mayor.
Aunque el Ensayo Clínico incluyó pacientes con tumores avanzados de pulmón de células no pequeñas al observar la distribución de estos según la clasificación de la extensión anatómica unificada internacional TNM el 50 % de los casos se clasificaron como T4N0M0  de ellos recibieron la vacuna 9 pacientes para un 40.9% y sólo dos no fueron vacunados, siguiéndole en orden de frecuencia los T4N1N0 con 7 pacientes para el 31.8% de este grupo sólo recibieron la vacuna 2 casos y 5 (22.7%) no la recibieron, el resto de los estadios clasificatorios presentaban un caso recibiendo la vacuna CIMAVAX-EGT  los que presentaban los escaños T3N0M0 y T4N3M1 para completar los 13 pacientes vacunados,  por lo que podemos inferir que casi la totalidad de los pacientes incluidos y que recibieron la vacuna presentaban un tumor avanzado con invasión a estructuras vecinas, sin metástasis ganglionares a distancia, ni evidencia de metástasis a distancia, sólo un caso presentaba metástasis ganglionar a distancia y afectación pleural, al agrupar estos pacientes según estadios 19 se encontraban el estadio IIIB para un 86.4% de ellos fueron vacunados 12 (54.6%) y 7 no recibieron la vacuna (31.8%), 3 casos fueron estudiado en el grupo IV de ellos un paciente recibió la vacuna. (Tabla No, 7).
En la Tabla No. 8 se presenta la clasificación histológica d los tumores de células no pequeñas, predominando los clasificados como no adenocarcima con 13 pacientes para el 59.1%, de estos el 46.1% eran carcinoma epidermoide moderadamente diferenciado, el 38.5% poco diferenciado y el 15.4% bien diferenciado. El resto de los pacientes 9 presentaban un adenocarcinoma para el 40.9%. Recibiendo la vacuna 5 casos con adenocarcinoma, 2 con carcinoma epidermoide poco diferenciado, 4 con carcinoma epidermoide moderadamente diferenciado y 2 bien diferenciado.  El mayor número de pacientes que no recibieron la vacuna presentaban un carcinoma epidermoide poco diferenciado con 3 casos para el 23.1%  y dos casos moderadamente diferenciado (15.4%). Estos resultados no representan que se haya tenido en cuenta para aplicar la vacunación el tipo histológico sino se cumplió con la selección aleatoria de los pacientes para ser incluido en ambos grupos. Los carcinomas pulmonares de células no-pequeñas se agrupan por razón de que su pronóstico y tratamiento son muy similares61. Existen tres subtipos principales: el carcinoma de células escamosas de pulmón, los adenocarcinomas y el carcinoma pulmonar de células grandes. Predominando los primeros en las series publicadas10,62, 63, no correspondiéndose con nuestros resultados donde predomina los carcinomas epidermoides y los adenocarcinomas pero recuerden que para ser incluidos en el Ensayo Clínico tenían que ser pacientes con tumores de células no pequeñas avanzados que hubieran recibido con anterioridad el tratamiento oncoespecífico lo  que pudo inferir en estos resultados.
En la actualidad se ha documentado un mayor riesgo de sufrir cáncer de pulmón en pacientes con enfermedades pulmonares preexistentes, por lo que al analizar la comorbilidad asociada al cáncer de pulmón en la serie de pacientes incluidos en el estudio nos llama poderosamente la atención que sólo 2 casos tenían antecedentes patológicos personales de padecer enfermedades respiratorias para un 9.0%, uno presentaba Asma Bronquial y el otro Bronquiectasia. Ambas incluidas entre las entidades con mayor de sufrir cáncer de pulmón al provocar una disminución del aclaramiento de carcinógenos, o una inflamación o el estrés oxidativo crónico, son algunas de las hipótesis que explicarían la asociación entre estas enfermedades y el cáncer40, 41, 46. Además debemos señalar que 8 pacientes más, presentaban comorbilidad pero eran portadores sobre todo de Enfermedades Crónicas no transmisibles como Hipertensión Arterial 6 casos para el 27.3%, Diabetes Mellitus 3 (13.6%) y Cefalea Migrañosa 2 (9.1%). No apareciendo comorbilidad asociada en 12 casos para el 54.4% del total de pacientes incluidos. (Tabla No. 9).
En la Tabla No. 10 se reporta la evolución clínica, utilizando la escala de valoración del estado funcional del paciente según escala ECOG, atendiendo al estado de vacunación. Dentro del grupo de los pacientes vacunados (n=13) al inicio del estudio del estudio 8 pacientes se encontraban totalmente activo (valoración 0 de la escala) para el 61.5% y el resto 5 casos presentaban dificultad a la actividad física intensa (38.5%), a los seis meses de evolución observamos como se va deteriorando el estado funcional de estos pacientes pues ya sólo dos pacientes (15.4%) se mantenían totalmente activo y 3 (23.1%) dificultada para la actividad física intensa, y 4 (30.8%)  habían evolucionado hacia estadios de mayor dificultad funcional, 2 sólo podían autocuidarse parcialmente (valoración 3 de la escala) y 2 eran completamente dependiente (valoración 4 de la escala). Tres pacientes fallecieron durante estos tres primeros meses de evolución para el 23.1% (valoración 5 de la escala).  A los 12 meses de evolución se pude observar como se incremento el deterioro físico funcional de estos pacientes pues ya ningún paciente se encuentra totalmente activo ni con dificultad ante la actividad física intensa (valoración 0 y 1 de la escala ECOG), 1 paciente (7.7%) se mantenía ambulatorio con un régimen de vida cama sillón (valoración 2) y dos pacientes aun se podían autocuidarse parcialmente y 4 (30.8%) eran completamente dependiente. Falleciendo ya seis pacientes durante el primer año de evolución. Datos que nos reflejan el deterioro físico y funcional que presentan estos pacientes al ir evolucionando en el tiempo como expresión de la torpida evolución clínica que presentan los pacientes portadores de cáncer de pulmón en estadios avanzados de su enfermedad. Resultados aun más desalentadores exhiben el grupo de pacientes no vacunados donde al inicio predominaba la  valoración 0 de la escala con 6 casos para el 66.7% y dos casos en la valoración 1 para el 22.2%, pero ya a los seis meses sólo un paciente se mantenía totalmente activo (11.1%), tres se mantenían dentro de las valoraciones 1, 2 y 3  pero ya el 33.4% de los casos estaban completamente dependiente y dos casos fallecidos (22.2%), por lo que podemos inferir que el 55.6% de los pacientes ya se encontraban en los máximos estadios de la escala. A los 12 meses de evolución se entorpece aun más el estado físico funcional de estos pacientes pues 1 caso para el 11.1% podía cuidarse parcialmente, 1 completamente dependiente y 5 para el 77.8% habían fallecidos. Resultados que nos demuestran la evolución clínica tórpida de estos pacientes, muy ligeramente más satisfactoria en los que recibieron la vacuna sobre todo a los seis meses de evolución. 
La evolución imagenológica e las lesiones dianas de los pacientes incluidos en el Ensayo Clínico fue muy similar a la evolución clínica, pues a los seis meses posterior al inicio del estudio en el grupo de casos vacunados observamos, que ningún caso logró respuesta imagenológica completa, el 50% presento una respuesta parcial y el otro 50% la enfermedad había progresado desde el punto de vista imagenológico, a los 12 meses donde se valoraron los 7 pacientes que se mantenían vivos, sólo 1 caso (14.3%) la respuesta era parcial el resto presentaba progresión de su enfermedad. En el grupo de casos no vacunados al valorar su evolución imagenológica ningún caso logra una respuesta completa, a los seis meses el 71.4% presentaban una enfermedad progresiva incrementándose al 100% de los pacientes a los 12 meses de evolución, ninguno de los casos de ambos grupos presentó estabilización imagenológica de su enfermedad durante su evolución. Datos que nos demuestran la evolución poco satisfactoria desde el punto de vista imagenológico que presentaron los pacientes portadores de cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios avanzados. (Tabla No.11).
En la Tabla No. 12 se presenta la supervivencia en meses de los pacientes incluidos en el Ensayo Clínico atendiendo a su estado de vacunación, donde en el grupo de vacunados vivieron menos de seis meses 3 pacientes para el 23.1%, entre 6 y 12 meses 4 (30.8%), entre 13 y 18 meses 2 para el 15.3%, entre 19 y 24 meses 1 (7.7%) y más de 24 meses 3 (23.1%). Por lo que la supervivencia acumulada de este grupo a los seis meses fue del 76.9% de los casos , disminuyendo al 46.1% a los 12 meses, al 30.8% a los 18 meses de evolución y aun a los 24 meses de evolución se mantenían vivos el 23.1% de los pacientes. En el grupo de pacientes no vacunados la supervivencia se comporta de la siguiente manera menos de seis mese 2 casos para el 22.2%, entre 6 y 12 meses 5 casos para el 55.2% y los restantes pacientes (22.2%) vivieron entre 13 y 18 meses, por lo que la supervivencia a los seis meses fue del 77.8%, pero disminuye a los 12 meses al 22.2% y ningún paciente sobrevivió a los 18 meses después de iniciado el estudio. Si comparamos ambos grupos desde el punto de vista descriptivo la supervivencia a los seis meses fue muy similar entre ambos grupos aunque discretamente superior en por ciento en el grupo de casos no vacunados (76.9% contra 77.8%), pero a los doce meses la supervivencia acumulada fue mucho mayor en el grupo de pacientes vacunados 46.1% contra el 22.2% entre los pacientes no vacunados para una diferencia porcentual del 23.9%, resultados que nos indican que a pesar de la evolución clínico imagenológica analizada con anterioridad la supervivencia en meses aumenta dentro del grupo de los pacientes vacunados, aseveración que gana en evidencia al analizar las medidas de tendencia y varianza atendiendo al estado de supervivencia de los pacientes de ambos grupos (vacunados y no vacunados) (Tabla No. 13). Observamos que la mediana de supervivencia del grupo vacunado fue de 12 meses, superior en 4 meses a la del grupo no vacunado (mediana de 8 meses) cumplimentándose con la hipótesis propuesta por los autores Dennehy, Williamson99 y  Jansen100 que plantean como verificación de hipótesis demostrar que en el Estrato I: Se espera que la mediana de supervivencia del grupo vacunado sea superior en 2 meses para los pacientes mayores de 60 años sabiendo que la supervivencia del grupo control es de 5 meses, mientras que en el Estrato II: Se espera que la mediana de supervivencia del grupo vacunado sea superior en 3 meses para los pacientes menores de 60 años sabiendo que la supervivencia del grupo control es de 5 meses. Se observó que los que recibieron CIMAVAX- EGF, sobrevivieron mayor mediana (4 meses)  que los controles, verificándose la hipótesis plasmada por estos autores lo que pudiera verificar teóricamente no empíricamente la eficacia de esta vacuna. La media aritmética en meses del grupo estudio fue de 13.77 (desviación estándar 2.56) superior a la de los no vacunados que fue de 8.67 (desviación estándar 1.62), diferencia aproximada en 5 meses de mayor supervivencia en el grupo de pacientes vacunados que muestra un rango de supervivencia de 27 meses (máximo de 29 y mínimo de 2), mientras que el rango del grupo no vacunado fue de 17 meses (máximo 18 y mínimo 1), la varianza también muestra diferencias entre ambos grupos, vacunados fue de 6.55 y no vacunados 2.63. Resultados que nos inducen a pensar que la vacuna CIMAVAX- EGF aumenta discretamente en meses la supervivencia de los pacientes portadores de tumores avanzados de pulmón de células no pequeñas después de recibir la primera línea de terapia oncoespecífica.
En la Tabla No. 14 se presentan los eventos adversos presentes en los pacientes vacunados con CIMAVAX-EGF, sólo identificándose estos eventos en tres pacientes para el 23.1%, todos de horas de evolución, ligera intensidad (acorde a CTCAE) y reversibles. Estos eventos fueron fiebre en dos pacientes, dolores óseos, nauseas y cefalea en un solo paciente. Por lo que se pude considerar que la vacuna es inocua pues produce muy pocos y ligeros eventos adversos no apareciendo en ninguno de los pacientes los principales eventos adversos encontrados en anteriores estudios el eritema local y el dolor en el sitio de la administración92.

CONCLUSIONES

1. El perfil epidemiológico de los pacientes incluidos en el Ensayo Clínico se caracteriza por: predominio de los casos que se encontraban en la séptima década de vida, del sexo masculino, fumadores y exfumadores activos con más de 30 años con el hábito, y grandes consumidores de cigarrillos y/o tabacos diarios, y pobre presencia de comorbilidad respiratoria asociada.
2. El perfil oncológico esta definido por estadios avanzados del tumo pulmonar de células no pequeñas, predominando los clasificados como estadio IIIB y T4N0M0, e histológicamente los carcinomas epidermoides moderadamente y poco diferenciado.
3. La evolución clínica e imagenológica no fue satisfactoria durante los meses de seguimiento de estos pacientes. Aunque fue ligeramente más favorable en el grupo que recibieron la vacuna CIMAVAX-EGF sobre todo durante los seis primeros meses.
4. La vacuna CIMAVAX-EGF aumenta discretamente en meses la supervivencia de los pacientes portadores de tumores de pulmón de células no pequeñas en estadios avanzados que hayan finalizado la primera línea de terapia oncoespecífica.
5. Se presentaron muy escasos eventos adversos asociados a esta modalidad terapéutica, los que fueron de horas de duración, ligeros y reversibles.

RECOMENDACIÓN

• Dar a conocer los resultados del estudio, a las autoridades de salud de la Provincia, así como a los profesionales que actúan directamente en el manejo del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadios avanzados que hayan finalizado la primera línea de terapia oncoespecífica, y de esta forma poder utilizar como posible nueva intervención terapéutica la vacuna CIMAVAX-EGF, para tratar de aumentar la supervivencia de estos pacientes.

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Recibido: 15/05/2018 Aceptado: 05/07/2018 Publicado: Julio de 2018

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